2025年的诺贝尔生理医学奖，颁给三位长期钻研免疫系统内部“刹车机制”的科学家。他们揭示一个至关重要的事实——原来我们能够避免自身免疫系统伤害自己，并不只是靠先天的筛选，而是有一套后天的监督与管控机制，像是隐形的内部纪律队伍，日夜在身体各处巡逻、维稳、防范内乱。
这三位获奖者是日本大坂大学的坂口志文（Shimon Sakaguchi）、美国系统生物学研究所的分子遗传学家布伦科（Mary Brunkow），与长年穿梭于学术与生技产业之间的美国免疫学家拉姆斯代尔（Fred Ramsdell）。他们的研究从不同角度，逐步拼凑出人体免疫系统如何在对抗外敌的同时，还能准确地避免误伤自己人。
我们的免疫系统就像一支身经百战的部队，训练有素、反应快速，专门打击外来入侵者。问题是，这支部队怎么知道谁是敌人、谁是自己人？早期的免疫学认为，这是因为在人体发育的早期阶段，一个叫做“胸腺”的器官负责“训练”免疫细胞，让它们提前熟悉“自己人”的模样。如果有免疫细胞对这些自体组织反应过强，就会被当场淘汰。这就像是军校入学前要先经过心理测验和忠诚度检查，不合格的候选人会被拒之门外。
这样的机制确实重要，却远远不够。因为这套初步检查并不能百分之百精准，有些免疫细胞还是可能偷偷通过，潜伏在体内，随时可能启动错误的攻击。于是科学家开始怀疑，人体是否还有其他更长期、更精密的防范手段。坂口志文正是在这样的问题意识下，展开他的研究。
在1990年代初期，“抑制性T细胞”是个不受欢迎的词汇。证据零星、机制不清，多数人认为它是“幻想的幽灵”。但坂口志文不信邪。他在日本爱知癌症中心观察到：如果把小鼠的胸腺切除，自体免疫会暴走，甚至器官衰竭；若再补上特定的T细胞，混乱竟然就此平息。他由此推论，可能有一群在胸腺中生成、专门负责抑制误攻的特殊免疫细胞，会在成年后长驻于身体各处，守护我们不被免疫系统伤害。
经过多年实验，坂口终于在1995年发表划时代的研究，找出一群表现特殊、此前未知的分子T细胞，能够有效抑制其他免疫细胞的过度反应。他将这群细胞命名为调节性T细胞（Regulatory T cells，简称Treg）。这项发现，像是找到那位从未露面的内部维安长官，彻底改写教科书。
然而，细胞层级的观察还不够，科学家还须要从基因的角度找出关键开关。这正是布伦科与拉姆斯代尔的贡献。他们从一种长年无人能解的小鼠突变个体着手。这些雄性小鼠从出生开始，全身性发炎、多重器官失调，很快夭折，且这种异常只出现在雄鼠身上。这提示研究者，致病原因可能位于X染色体上。
在2001年，布伦科等人成功找到这个基因——它是一种以前从未见过的“转录因子”，也就是控制其他基因是否启动的关键分子。这个基因后来被命名为FOXP3。有趣的是，他们也在同一时间找到一种罕见但致命的人类疾病——IPEX症候群——这种病从出生就会出现严重的自体免疫与消化、荷尔蒙系统混乱。经过比对，发现这些病童的FOXP3基因同样出现突变。
这个巧妙的对照，从小鼠到人类，从实验室到临床，把整个免疫调控机制串连起来。原来，FOXP3就是Treg的“总开关”，只有在它正常运作的情况下，Treg才能正常发育与维持抑制功能；一旦这个开关坏了，免疫系统就会如脱缰野马般全面暴走，攻击自己身体的各个角落。
让免疫系统“学会放下屠刀”
坂口从细胞出发，布伦科从遗传起点挖掘，拉姆斯代尔则负责把两者融合，并引入临床。他们三人，一个从概念、方法与观察出发，一个从基因与疾病切入，另一位则桥接基础研究与医疗应用，形成一场完美的学术接力。他们不只是回答一道学术难题，更为人类提供一套理解与改造免疫系统的工具与语言。
这些发现带来的不只是理论上的突破，还直接指引临床应用的方向。在许多自体免疫疾病如第一型糖尿病、红斑性狼疮、类风湿性关节炎等病症中，患者的免疫系统误将胰脏、关节、皮肤等正常组织视为外敌而发动攻击。这些疾病难缠、痛苦、难治。新一代的治疗策略，正是希望透过激活或增强Treg，来让免疫系统“学会放下屠刀”，恢复对自体组织的容忍。
例如，有些研究团队正在开发能够选择性刺激Treg的低剂量免疫激素，让它们回到人体中扮演“消防员”的角色，扑灭不该存在的炎症火苗。还有一些生技公司正积极推进一种叫做“客制化免疫细胞疗法”的技术，将病人自身的免疫细胞改造成超级版的调节细胞，再回输体内，希望达到长期耐受的效果。
另一方面，在癌症免疫治疗领域，这套机制也有相反的应用潜力。因为有些肿瘤会故意招募大量的Treg，让免疫系统对它睁一隻眼、闭一隻眼，导致肿瘤逃过清除。因此，某些抗癌药物则尝试松开这道刹车，解除对肿瘤的保护伞，让免疫系统得以重新出击。
2025年的这座奖，不仅是对三人贡献的肯定，也象征着一种思想的转向。从过去将免疫视为攻击外敌的单一思维，转向对辨识自己、容忍自己、修补自己的深层理解。免疫，不只是战争，也是一种自我节制的艺术。周边免疫耐受的研究，提醒我们：最强大的武器，不是最锋利的刀，而是最精准的刹车。
（作者是台湾清华大学生命科学系副教授）
